百鬼丸出生在醍醐领主家，却在出生前就被父亲醍醐景光作为交易的代价献给鬼神。为了换取领地繁荣，景光把尚未出世的孩子交给十二体鬼神，百鬼丸因此失去皮肤、眼、耳、四肢等身体。被抛入河中的婴儿本应死去，却被医师寿海拾起。寿海为他制作义肢、假眼和能藏刀的义手，也教他在没有常人感官的情况下活下去。百鬼丸不能像普通人那样看见世界，却能把人的魂魄与妖魔的气息看作火焰般的光。
长大后的百鬼丸踏上夺回身体的旅途。每当他斩杀一只夺走他身体的鬼神，失去的某个部位就会回到他身上。最初的百鬼丸几乎没有语言，也缺少对痛觉、温度和情绪的理解。他像一把被磨得过于锋利的刀，只朝着妖魔前进。与小偷多罗罗相遇后，他的旅程逐渐不再只是孤独的讨伐。多罗罗吵闹、狡黠、怕痛却不服输，她把百鬼丸拖回人间，让他在夺回身体的同时学习饥饿、疼痛、声音、泪水和他人的名字。
百鬼丸每夺回一部分身体，就更接近“人”，也更清楚地承受世界的残酷。听觉让他听见哀号，皮肤让他感到寒冷和伤痛，眼睛让他看见被战乱压垮的村落。曾经只需斩妖的道路，变成了必须判断人、鬼神、亲情与领国命运的道路。醍醐景光把国家繁荣建立在牺牲百鬼丸之上，多宝丸则作为被父亲承认的继承人长大。兄弟相遇时，百鬼丸追索身体的愿望与醍醐领民依赖的繁荣正面冲突，没人能轻易说出哪一边不该活下去。
百鬼丸的性格在旅途中从沉默的本能逐渐显出轮廓。他会因多罗罗受伤而愤怒，会在寿海面前像孩子一样寻求归处，也会被仇恨推向只剩夺回身体的执念。母亲缝之方、弟弟多宝丸和养父寿海都以不同方式告诉他，他不是妖怪，也不是祭品，而是一个被剥夺过人生的人。最终，百鬼丸必须决定自己要如何拥有夺回来的身体：是把它继续交给复仇，还是带着痛苦、罪与羁绊走向自己的未来。多罗罗相信他能回到人间，这份相信也成为他最后的牵引。百鬼丸的剑斩开鬼神，也斩开“为大义牺牲一个人是否合理”的诅咒；他的旅途真正追求的不是完整的肉体，而是作为人活下去的权利。
多罗罗本身也让百鬼丸的旅途从单向复仇变成互相拯救。这个孩子背负盗贼父母留下的记忆和财宝秘密，嘴上贪财，实际比谁都懂贫民在战乱中如何被武士与领主践踏。百鬼丸原本不理解语言和情感的细节，正是通过多罗罗的吵闹、哭喊和倔强，逐渐学会把人从妖魔与火光中区分出来。与多宝丸的对立则让他必须面对另一种“被父亲塑造的人生”：弟弟想守住国家，哥哥想夺回身体，两人都被醍醐景光的选择推向刀锋。百鬼丸最终离开，并不是放弃自我，而是拒绝继续让自己的存在只被仇恨和祭品逻辑定义。